Вступ

Підгруднинна (зобна) заліза, що називають “тимус” розташована у верхній частині грудної клітини за грудиною. Закладається вона наприкінці першого місяця внутрішньоутробного розвитку плода.

Максимального розвитку підгруднинна залоза досягає у дітей у ранньому віці, після 15 років наступає зворотний розвиток органу, який називають віковою інволюцією. Поступово залозиста тканина заміняється  сполучною (фіброзною) і жировою.

Основні функції тимусу:

• продукція класу імунних клітин, які називаються Т-лімфоцитами, тобто тимус-залежні.
• синтез гормонів, що впливають на дозрівання імунних клітин, а також фактора росту й речовини, подібних до інсуліну й кальцитоніну.

Головна вікова зміна імунної системи – інволюція тимусу, що починається при статевому дозріванні. Вона полягає в прогресивній втраті клітинності (до старості маса тимусу зменшується на 90%) з виснаженням лімфоїдного пула клітин у зонах кори й кістозними змінами епітеліальних клітин. Зі збільшенням віку знижується вихід диференційованих Т-клітин, синтез і секреція поліпептидних гормонів тимусу, таких як тимозин, тимопоетін і тимулін. У всіх випадках зниження ендокринної активності тимусу відіграє патогенну роль у вікових дисфункціях імунної системи.

1. Сутність та структура тимусу

Тимус складається з двох основних видів клітин — лімфоїдних, а саме лімфоцитів, і епітеліальних. Останні є як би його скелетом. Подібно залозам внутрішньої секреції, вони можуть виробляти особливі гормони, які сприяють дозріванню решти лімфоідної тканини організму.

Тимус відноситься до лімфоїдниї органів, однак для нього характерні і ендокринні функції. Тимус складається з декількох часточок, кожна з яких утворена епітеліальними клітинами. Ці клітини синтезують і секретують рядпептидних гормонів, таких, як тімулін, Xj — і р4 — тимозин, тимопоетин I і тимопоетин II. Останній містить пентапептід, що займає 32 — 36 положення, якщо рахувати з TV-кінця, і є активним сайтом даного гормону. Цей поліпептид був отриманий методом хімічного синтезу та з’явився основою лікарського препарату ТР-5. Гормони тимусу впливають на диференціювання Т — клітин, а також стимулюють неспецифічну імунний захист організму. Деякі з цих гормонів застосовують в якості лікарських засобів. Так, тимозин з успіхом використовують при атаксії і синдромі Віскотта-Олдрича [4, c. 71].

Тимус є частиною імунної системи організму. Кожна частка складається з зовнішнього шару, в якому проходять кровоносні судини (Д і в безпосередній близькості від них відбувається диференціювання Г — лімфоцитів, що забезпечуютьімунну реакцію. Центральна частина частки містить агрегації міток, зруйновані мітки і округлі тільця (3 /, в яких відбувається синтез гормонів, що стимулюють діяльність лімфатичних вузлів, і куди переносяться зношені руйнуються лейкоцити.

Тимус — заліза,складається з двох симетричних часток. Кожна частка складається з часточок, розділених між собою сполучно-тканинними перегородками.

Топографічне розташування тимусу

Тимус — центральний орган імунної системи, відповідальний за розвиток Т — лімфоцитів.

Тимус, ця маленька залоза, розміщується під нижньою ділянкою грудини, має свій цикл розвитку, не узгоджується з динамікою зростання решти тіла. Ми вже говорили про пожежу обміну в тимусі, причому відбувається це у раннього ембріона, а не у народжену в світ, що кишить мікробами організму. Процеси клітинних диференціювань в тимусі з віком також різко сповільнюються [3, c. 62].

Тимус не є єдиним органом тіла, старіючим ще до народження. До числа таких органів відноситься і очей. Чим старша людина, тим гірше кришталик ока пропускає фіолетові та блакитні промені. Цей безперервний і безповоротний процес починається вже на 7 місяці внутрішньоутробного життя людського плода і відбувається він через те, що артерія, яка живить кришталик ока, починає безперервно звужуватися.

Розташований тимус в передній частині верхнього середостіння, позаду ручки груднини і верхньої частини її тіла, у проміжку між правою і лівою середостінними частинами пристінкової плеври. Місце розташування залози збігається з проекцією на передню стінку грудної клітки верхнього міжплеврального поля. Її утворюють дві асиметричні й дещо видовжені частки — права й ліва, які посередині зрослися між собою. Кожна з часток загруднинної залози має конусоподібну форму. Верхівки обох часток розташовані в межах передньої ділянки шиї, позаду груднинно-під’язикового і груднинно-щитоподібного м’язів. Позаду залози розташовані верхня частина осердя, дуга аорти з великими судинами, що відгалужуються від неї, ліва плечо-головна і верхня порожниста вени.

Зовні тимус вкритий сполучнотканинною капсулою, від якої всередину органа відходять перегородки, що поділяють орган на часточки. Часточка є структурною і функціональною одиницею тимуса. Основа часточки утворена каркасом з клітин зірчастої форми — епітеліоретикулоцитів, які лежать на базальній мембрані, контактують відростками та утворюють сітчасту структуру. Проміжки між епітеліоретикулоцитами заповнені переважно Т-лімфоцитами, у меншій мірі — макрофагами. Існує три типи епітеліоретикулярних клітин:

• секреторні, які синтезують регулюючі пептиди та біологічно-активні речовини
• «клітини-няньки», які оточують активно проліферуючі Т-лімфобласти
• периваскулярні клітини, які присутні лише в кірковій речовині та входять до складу гематотимусного бар’єру

У часточці тимуса розрізняють:

• центральну ділянку, яка на гістологічних забарвлюється світліше — мозкова речовина
• периферійну ділянку, яка на препаратах забарвлюється темніше — кіркову речовину [1, c. 81-82].

Тимус складається з двох часток: lobus dexter і lobus sinister , з’єднаних один з одним за допомогою пухкої сполучної тканини. Верхні, більш вузькі, кінці часткою зазвичай виходять за межі грудної порожнини, виступаючи над верхнім краєм рукоятки грудини і іноді досягаючи щитовидної залози. Розширюючись донизу, вилочкова залоза лягає попереду великих судин, серця і частини перикарда.

Величина залози змінюється з віком. У новонародженого маса її приблизно 12 г і продовжує зростати після народження до настання статевої зрілості, досягаючи 35-40 г, після чого (14-15 років) починається процес інволюції, внаслідок якого маса у 25-річних знижується до 25 г, до 60 років — менше 15 г, до 70 — близько 6 м. Атрофії піддаються головним чином латеральні ділянки залози і частково нижні, так що заліза, оскільки вона зберігається у дорослого, приймає більш подовжену форму. При інволюції елементи залози в значній мірі заміщуються жировою тканиною із збереженням загальних обрисів залози.

Відповідно знижується і продукція Т-лімфоцитів. Найвища продукція Т-лімфоцитів зберігається до двох років, а потім швидко падає. Однак слід зазначити, що кількість Т-лімфоцитів в циркуляції зберігається на досягнутому рівні. Справа в тому, що значну частину популяції Т-лімфоцитів складають довгоживучі клітини, які не потребують постійного оновлення. Тому чисельність Т-клітин може підтримуватися в дорослому організмі і в відсутність тимуса. Більш того, зрілі Т-лімфоцити піддаються так званої «клональной експансії», тобто виборчої проліферації у відповідь на зустріч зі своїм антигеном, за рахунок чого їх чисельність зростає. Після створення пулу периферичних Т-лімфоцитів втрата тимуса вже не приводить до катастрофічного зниження імунітету.

На користь цього говорять результати імунологічного обстеження дорослих людей, які перенесли тімектоміі. Лімфоцити, що знаходяться в тимусі, називають тімоцітамі. Вони включають Т-лімфоцити на різних стадіях диференціювання. Ранні попередники Т-лімфоцитів з кісткового мозку надходять в корковий шар тимуса. Ці незрілі клітини ще не несуть на поверхні маркерів, характерних для зрілих Т-лімфоцитів. Поступово вони мігрують з коркового шару тимуса в мозковій, постійно контактуючи з епітеліальними клітинами, макрофагами і дендритними клітинами і випробовуючи на собі вплив продукованих цими клітинами медіаторів. У процесі просування в мозковий шар тімоціти поетапно набувають характерні для Т-лімфоцитів поверхневі рецептори і антигени. Зрілі Т-лімфоекспресуючі вже повні набори поверхневих маркерів, включаючи маркери субпопуляцій CD4 або CD8, залишають тимус, надходять в циркуляцію, заселяють Т-залежні зони периферичних органів імунної системи.

Епітеліальні клітини тимуса синтезують ряд пептидних гормонів, з яких найбільш вивчені: тімулін  — тимозин, тимопоетин (його активний пентапептид ТР5), сироватковий фактор тимуса. Показана здатність цих поліпептидів стимулювати експресію різних маркерів диференціювання і функції Т-лімфоцитів. Очевидно, поетапна диференціювання Т-лімфоцитів в тимусі спрямовується і контролюється значною мірою цими тимических гормонами. Крім того, процеси проліферації і диференціювання тимоцитів контролюються цитокінами.

Частина цитокінів продукуються стромальних клітинами тимуса: інтерлейкіни 1, 3, 6, 7 (IL-1, IL-3, IL-6, IL-7), колонієстимулюючі фактори (CSFs), туморнекротізірующій фактор (TNF), трансформуючий ростовий фактор бета (TGF?). Інші цитокіни продукують і секретують самі тімоціти: інтерлейкіни 2, 3, 4 (IL-2, IL-3, IL-4), гамма-інтерферон (IFN?). IL-7 стимулює проліферацію тимоцитів на самій ранній стадії (TCR?, CD3?, CD4?, CD8?). Інші перераховані цитокіни, які діють у різних поєднаннях, посилюють процеси проліферації. IL-4 стимулює не тільки проліферацію, але і дозрівання тимоцитів. IFN пригнічує стимульовану IL-4 проліферацію тимоцитів. Інгібітором проліферації є також TGF[2, c. 112].

У тимусі йдуть паралельно кілька процесів: проліферація Т-лімфоцитів, їх дозрівання і елімінація потенційно аутореактівних клітин. Контактуючи з епітеліальними та іншими клітинами строми тимуса, кожен тімоціт послідовно отримує сигнали: проліферації, зміни поверхневого фенотипу, перебудови (реарранжіровкі) генів  для придбання Т-лімфоцитами широкого «репертуару» специфичностей рецепторів, позитивної та негативної селекції, функціонального дозрівання. Всі ці процеси необхідні для перетворення незрілого ТИМОЦИТАХ у функціонально повноцінний Т-лімфоцит. Всі ці процеси відбуваються на території тимуса, тільки в різних його шарах та за участю різних стромальних клітин.

У тимусі йде постійна проліферація тимоцитів: із загальної кількості 2 108 тимоцитов 20-25%, тобто 5 107 клітин заново утворюються щодня при їх розподілі. Відмінна риса тимуса новонароджених — дуже високий рівень проліферації клітин: добовий приріст клітин відповідає масі самого органу. Але найдивовижніше, що більша частина цих клітин не покидають тимуса, гинучи на місці. Тільки 2-5%, тобто 1 106 з них у вигляді зрілих Т-лімфоцитів щодня залишають тимус, надходячи в кров і розселяючись в лімфоїдних органах. Це означає, що 50 106 тобто 95-98% тимоцитов щодня гинуть в тимусі шляхом індукованого апоптозу (запрограмованої загибелі).

Основна функція зрілих Т-лімфоцитів це розпізнавання чужорідних антигенних пептидів в комплексі («в контексті») з власними антигенами тканинної сумісності на поверхні допоміжних (антиген-презентірующих) клітин або на поверхні будь-яких клітин-мішеней організму . Для виконання цієї функції Т-лімфоцити повинні бути здатні розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, специфічні для кожного індивідуума. Одночасно Т-лімфоцити не повинні розпізнавати аутоантигенами пептиди самого організму, пов’язані з власними антигенами тканинної сумісності. Між тим у процесі перебудови (реарранжіровкі) генів дозріваючих тимоцитів деякі з них набувають рецептори Т-клітин (РТК), специфічні саме щодо антигенних пептидів самого організму, тобто аутоантігенних пептидів. У зв’язку з цим в тимусі паралельно з процесами проліферації і дозрівання тимоцитів йдуть процеси їх селекції — відбору потрібних Т-лімфоцитів.

Селекція тимоцитів йде в два етапи. Після того, як на індивідуальному тімоціте експресується РТК його унікальною специфічності, клітина вступає в етап позитивної селекції. Для того, щоб вижити і вступити в наступні етапи розвитку, тімоціт повинен проявити здатність розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, експресовані на епітеліальних клітинах кори тимуса.

Існують сотні різних аллелей антигенів тканинної сумісності, з яких лише мала частина експресуватися на клітинах даного індивідуума. З широкого «репертуару» специфичностей РТК лише деякі підійдуть для розпізнавання індивідуального набору антигенів тканинної сумісності даного організму. Тимоцити з такими «підходящими» РТК отримують сигнал подальшої диференціювання. Вони відібрані на етапі позитивної селекції і вступають в наступний етап.

На кордоні коркового і мозкового шарів тимуса дозрівають тімоціти зустрічаються з дендритними клітинами і макрофагами. Професія цих клітин — презентація (подання) антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності для розпізнавання Т-лімфоцитами. У даному випадку ці клітини презентируют пептиди самого організму — фрагменти аутоантигенов, які можуть заноситися в тимус з потоком крові. На відміну від зрілого Т-лимфоцита, який при зустрічі з антигенним пептидом, специфічним для його РТК, отримує сигнал активації, незрілі тімоціти в тимусі при розпізнаванні специфічних для їх РТК антигенних пептидів отримують сигнал генетично запрограмованої смерті — апоптозу. Таким чином йде негативна селекція аутореактівних Т-лімфоцитів, які піддаються делеції, тобто гинуть шляхом індукованого апоптозу.

В результаті позитивної та негативної селекції з тимусу в кровотік і в лімфоїдні органи надходять тільки такі Т-лімфоцити, які несуть РТК (TCR), здатні розпізнавати власні антигени тканинної сумісності і не здатні розпізнавати аутоантигенами пептиди в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності. Основні характерні для Т-лімфоцитів поверхневі маркери в процесі дозрівання клітин з’являються на їх мембрані в певній послідовності: CD2, CD3, CD5, CD28, TCR, CD4 і CD8. При остаточному дозріванні Т-лімфоцити набувають один з варіантів поверхневого фенотипу: включає або CD4, або CD8. Такі зрілі Т-лімфоцити беруть на себе основні захисні функції у противірусний і протипухлинному імунітеті, Серед генетично детермінованих захворювань, об’єднаних під назвою ТКИД, описана генетично детермінована аплазія тимуса — синдром Di George, який проявляється відсутністю Т-клітин і Т-залежних функцій імунної системи . Наявні поодинокі Т-лімфоцити дефектні по поверхневим маркерами і відповіді на мітогени.

При цьому кількість В-лімфоцитів, плазматичних клітин, рівні імуноглобулінів можуть бути близькі до норми. Але здатність до гуморальної відповіді на вакцинацію порушена у зв’язку з відсутністю Т-хелперів.

Єдиний спосіб корекції такого дефекту — пересадка тимуса від менш ніж 14-тижневого плода. На цьому терміні розвитку плоду, коли зрілих тимоцитів, здатних викликати РТПХ, ще немає, тимус містить досить тимических епітеліальних клітин, щоб забезпечити успішний розвиток Т-лімфоцитів з власних кістковомозкових попередників реципієнта виконують важливі регуляторні функції [3, c. 159-160].

2. Характеристика функцій тимусу

Роль тимуса як ендокринної залози відома давно. Відомо також, що тимус незабаром після народження дитини поставляє лімфоїдні клітини в лімфатичні вузли і селезінку і здійснює освіту і секрецію специфічних гормонів, що роблять вплив на розвиток і дозрівання певних клітин лімфоїдної тканини. Невідомою, однак, залишалася хімічна природа гормонально-активних препаратів, хоча в дослідах на тваринах було чітко показано, що безклітинний екстракт вилочкової залози впливає як на ріст цілісного організму, так і на розвиток і підтримку імунологічної компетентності, забезпечуючи нормальне функціонування клітинного та гуморального імунітетів. До теперішнього часу з екстрактів вилочкової залози виділено та охарактеризовано кілька гормонів, в основному представлених низькомолекулярними поліпептидами. Вони впливають на різнітипи лімфоїдних клітин, що виконують специфічні функції. Наводимо первинну структуру тімопоетіна II, виділеного з тимуса теляти, який є, мабуть, основним гормоном, стимулюючим освіту Т — лімфоцитів.

Видалення тимусу у мишей в більш пізньому віці не викликає жодних несприятливих наслідків.

Оцінку гормонів тимусу найчастіше проводять, визначаючи рівні al — тимозин і тімуліна, що відображають функції епітеліальних клітин строми тимуса. Для виявлення рівня секретується цитокінів (інтерлейкіни, міелопептіди та ін) найбільш перспективними є імуноферментні методи, засновані на застосуванні моноклональних AT до двох різних епітопів цитокіну [7, c. 63-64].

Зниження функції тимуса і надходження в організм різних антигенів, що викликають імунну відповідь, призводять до поступового наростання кількості клітин пам’яті і зниження числа наївних Т клітин. У ранньому віці кількість клітин пам’яті відносно швидко росте, приблизно з 5 — 10% у новонароджених до 30% в 2 — 3 роки і 50% в 18 — 20 років, потім зростання сповільнюється і становить близько 0 5% в рік.

ДНК з тимуса містить кілька десятків тисяч сортів молекул ДНК, і в цьому випадку абсолютно ніякого відновлення подвійних спіральних молекул не відбувається. Пояснення цих відмінностей цілком ясно. Для того щоб знову утворилися подвійні спіралі Крика-Уотсона, необхідно, щоб дві додаткові ланцюжка випадково зіткнулися один з одним. У разі ДНК бактеріофага кожне друге зіткнення є зустріччю додаткових один до одного ланцюгів.

Захворювання тимуса найбільш часто проявляються його уродженою патологією: аплазія, гіпо- та дисплазія, атрофія, тимомегалія, а також акцидентальна інволюція, гіперплазія з лімфоїдних елементів або пухлинні процеси. При аплазії, гіпо- та дисплазії тимуса, а також його віковій акцидентальній інволюції чи атрофії часто розвивається клітинний або комбінований імунний дефіцит. Тимомегалія (природжена чи набута) також супроводжується розвитком імунодефіцитного стану, що зумовлює важкість перебігу інфекційних захворювань, а іноді навіть летальні їх наслідки. Гіперплазія тимуса з лімфоїдних елементів характерна для аутоімунних захворювань [5, c. 141].

Висновки

Тимус — центральний орган імунної системи, який продукує гормони, необхідні для дозрівання і диференціювання Т-лімфоцитів: тимопоетини, тимозини, гуморальний і сироватковий тимічні фактори. В організмі людини тимус дозріває у віці до 14 років, досягаючи періоду максимальної активності. Після цього розпочинається його вікова інволюція, яка зумовлює швидше, порівняно з В-ланкою, згасання функцій Т-ланки імунної системи. Прискорена (акцидентальна) інволюція тимусу, наприклад, під впливом несприятливих екологічних і стресових факторів, зумовлює аналогічні зміни в молодшому віці.

Отже, ми з’ясували, що тимус формується у людини на п’ятому тижні ембріогенезу з епітелію 3-4 пар зябрових кишень. Часточки утворюються на третьому місяці, і в них у цей період розвитку можна помітити кіркову і мозкову речовини і тільця тимуса. Найбільшої маси в 37,5 г тимус досягає в ранньому дитячому віці та до періоду статевого дозрівання. У віці понад 16 років маса залози поступово зменшується. Вікова інволюція проявляється поступовою заміною паренхіми жировою, пухкою сполучною тканиною, також зменшенням кількості лімфоцитів, особливо в кірковій речовині та збільшенням кількості тілець Гассаля в мозковій речовині. У віці 50-90 років маса органа становить 13,4 г. Навіть у старечому віці лімфоїдна тканина загруднинної залози повністю не зникає, залишаючись у формі острівців, оточених жировою тканиною. Ці процеси контролюються пучковою зоною кори наднирникових залоз — глюкокортикоїдами.

Список використаної літератури

1. Андрєйчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник – Тернопіль: Укрмедкнига, 2008.- 372 с.
2. Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007.- 329 с.
3. Гістологія з основами гістологічної техніки / За редакцією В. П. Пішака. Підручник. — Київ: КОНДОР, 2008. — 400 с.
4. Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2011. – 576 с.
5. Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В. Клінічна імунологія і алергологія.- Вінниця: Нова книга, 2010, 504 с.
6. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие/ Под ред. А.В. караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2009.- 651 с.
7. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник/ Г.М. Дранік, О.С. Прилуцький, Ю.І. Бажора та ін. ; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров’я, 2011.- 888 с.
8. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 376 с.